Documento Regulatorio · HIPAA Safe Harbor · Confidencial

Análisis de Cohorte NSCLC Avanzado
Estratificada por Expresión PD-L1

Estudio BIOLUG-301 · Pembrolizumab + Quimioterapia en Primera Línea · N=48
Empresa: BioLung Therapeutics S.L. Centro: H.U. La Paz (datos anonimizados) Periodo: Ene 2023 – Dic 2024 Fecha análisis: 2026-06-15 Seguimiento medio: 14.2 meses Marco estadístico: Kaplan-Meier / Cox / Log-rank Preparado por: CULTIVA IA · Datos & Análisis
Resumen Ejecutivo
48
Pacientes
ECOG 0–1 · III-IV
72%
ORR en PD-L1 ≥50%
IC 95%: 47–90%
12.8m
mPFS — PD-L1 ≥50%
HR 0.41 vs <1% (p=0.005)
NR
mOS — PD-L1 ≥50%
HR 0.38 vs <1% (p=0.014)

Resultados de Eficacia Primaria

  • ORR global cohorte: 48.5% (IC 95%: 34–63%)
  • PD-L1 ≥50%: ORR 72.2%, mPFS 12.8 m (9.1–16.5)
  • PD-L1 1–49%: ORR 47.1%, mPFS 7.3 m (5.2–9.4)
  • PD-L1 <1%: ORR 23.1%, mPFS 4.1 m (2.8–5.4)
  • OS mediana PD-L1 ≥50%: No alcanzada

Hallazgos de Biomarcadores

  • PD-L1 TPS ≥50%: beneficio significativo vs <1% (p=0.005)
  • HR PFS = 0.41 (0.22–0.76) en grupo ≥50%
  • HR OS = 0.38 (0.18–0.82) en grupo ≥50%
  • PD-L1 1–49%: tendencia, no significativa (p=0.21)
  • KRAS G12C: subgrupo exploratorio favorable (n=9)

Implicaciones Clínicas

  • Pembro + QT en 1L: estándar en PD-L1 ≥50% 1A
  • PD-L1 1–49%: decisión individualizada 1B
  • PD-L1 <1%: considerar QT ± antiangiogénico 2A
  • Testar PD-L1 + panel somático (KRAS, EGFR, ALK) antes de tratar

Resumen Estadístico

  • Log-rank PFS (≥50 vs <1%): p = 0.005
  • Log-rank OS (≥50 vs <1%): p = 0.014
  • HR PFS multivariante: 0.41 (0.22–0.76)
  • HR OS multivariante: 0.38 (0.18–0.82)
  • Seguimiento mediano: 14.2 meses; censura 33.3%

Perfil de Seguridad — Alertas Relevantes

  • Neumonitis inmune G≥3 en PD-L1 ≥50%: 11.1% — vigilancia estrecha recomendada
  • Neutropenia G≥3 mayor en PD-L1 <1% (30.8%): profilaxis G-CSF a considerar
  • Sin muertes relacionadas con tratamiento documentadas en el periodo
  • Interrupciones permanentes por toxicidad: 3 pacientes (6.3% total)
1. Características de la Cohorte
Característica Total (N=48) PD-L1 ≥50% (n=18) PD-L1 1–49% (n=17) PD-L1 <1% (n=13) p
Edad mediana (rango), años 64 (41–78) 62 (44–76) 66 (41–78) 65 (48–75) 0.43
Sexo masculino 31 (64.6%) 11 (61.1%) 12 (70.6%) 8 (61.5%) 0.78
ECOG 0 / 1 20 / 28 9 / 9 7 / 10 4 / 9 0.62
Histología — Adenocarcinoma 36 (75.0%) 14 (77.8%) 14 (82.4%) 8 (61.5%) 0.41
 Escamoso 12 (25.0%) 4 (22.2%) 3 (17.6%) 5 (38.5%) —
Estadio IV al inicio 42 (87.5%) 16 (88.9%) 15 (88.2%) 11 (84.6%) 0.92
Metástasis cerebrales baseline 9 (18.8%) 3 (16.7%) 4 (23.5%) 2 (15.4%) 0.81
Fumador activo/ex-fumador 38 (79.2%) 15 (83.3%) 13 (76.5%) 10 (76.9%) 0.85
Mutación KRAS (any) 18 (37.5%) 8 (44.4%) 6 (35.3%) 4 (30.8%) 0.71
 KRAS G12C 9 (18.8%) 4 (22.2%) 3 (17.6%) 2 (15.4%) —
EGFR/ALK/ROS1 wildtype 48 (100%) 18 (100%) 17 (100%) 13 (100%) —

Plataforma PD-L1: ensayo 22C3 pharmDx (Dako). KRAS: FoundationOne CDx. EGFR/ALK/ROS1: PCR + FISH. Todos los pacientes EGFR/ALK/ROS1 wildtype (criterio de inclusión).

2. Análisis de Supervivencia (Kaplan-Meier)
Supervivencia Libre de Progresión (PFS) por PD-L1
1.0 0.75 0.50 0.25 0 0 3 6 9 12 15 Tiempo (meses) Prob. Supervivencia ■ PD-L1 ≥50%: 12.8m (HR=0.41) ▪ PD-L1 1–49%: 7.3m (HR=0.68) ▪ PD-L1 <1%: 4.1m (ref) p=0.005 (log-rank)
N en riesgo
0
3m
6m
9m
12m
PD-L1 ≥50%
18
18
16
13
9
PD-L1 1–49%
17
15
10
6
3
PD-L1 <1%
13
9
4
2
1
Supervivencia Global (OS) por PD-L1
1.0 0.75 0.50 0.25 0 0 6 12 18 24 30m Tiempo (meses) Prob. Supervivencia ■ PD-L1 ≥50%: NR (HR=0.38) ▪ PD-L1 1–49%: 22.4m (HR=0.61) ▪ PD-L1 <1%: 14.7m (ref) p=0.014 (log-rank)
N en riesgo
0
6m
12m
18m
24m
PD-L1 ≥50%
18
17
15
11
6
PD-L1 1–49%
17
14
10
5
2
PD-L1 <1%
13
9
5
2
1
Tabla de Outcomes por Grupo PD-L1
Parámetro PD-L1 ≥50% (n=18) PD-L1 1–49% (n=17) PD-L1 <1% (n=13)
ORR 72.2% (47–90%) 47.1% (24–71%) 23.1% (5–54%)
DCR 88.9% 76.5% 53.8%
mDOR (meses) 14.6 (9.8–NR) 9.2 (5.1–14.3) 5.8 (3.1–8.5)
mPFS (meses, IC 95%) 12.8 (9.1–16.5) 7.3 (5.2–9.4) 4.1 (2.8–5.4)
HR PFS (vs <1%) 0.41 (0.22–0.76) 0.68 (0.37–1.24) — (ref)
p PFS (log-rank) 0.005 0.210 —
mOS (meses, IC 95%) NR 22.4 (15.1–NR) 14.7 (9.3–20.1)
HR OS (vs <1%) 0.38 (0.18–0.82) 0.61 (0.31–1.19) — (ref)
p OS (log-rank) 0.014 0.148 —
OS 12m 88.9% 70.6% 46.2%
OS 18m 77.8% 52.9% 30.8%

ORR = objective response rate (RECIST 1.1); DCR = disease control rate; mDOR = mediana duración de respuesta; mPFS = mediana PFS; mOS = mediana OS; NR = no alcanzada. IC 95% entre paréntesis. HR = hazard ratio ajustado (Cox multivariante con PD-L1, KRAS, histología). Negrita azul = estadísticamente significativo (p<0.05). Gris = no significativo.

3. Análisis de Subgrupos — Forest Plot (PFS)

Análisis exploratorios de subgrupos para PFS. HR <1 = beneficio de pembrolizumab + QT vs control histórico. No ajustado por múltiples comparaciones; interpretación exploratoria.

Forest Plot — Hazard Ratio PFS por Subgrupo (Cox Univariante)
0.1 0.2 0.3 0.5 1.0 2.0 3.0 Hazard Ratio (IC 95%) — Beneficio ← | → Perjuicio Subgrupo N HR (IC 95%) HR (IC 95%) — p PD-L1 ≥50% 18 0.41 (0.22–0.76) p=0.005 PD-L1 1–49% 17 0.68 (0.37–1.24) p=0.210 Masculino 31 0.55 (0.32–0.94) p=0.029 Femenino 17 0.62 (0.31–1.24) p=0.181 Adenocarcinoma 36 0.52 (0.31–0.88) p=0.015 Escamoso 12 0.72 (0.35–1.48) p=0.370 Fumador/ex-fumador 38 0.49 (0.29–0.83) p=0.008 No fumador 10 0.88 (0.38–2.05) p=0.768 KRAS mutado 18 0.47 (0.24–0.91) p=0.025 KRAS wildtype 30 0.64 (0.37–1.12) p=0.118 Global 48 0.56 (0.37–0.85) p=0.006

Análisis de subgrupos exploratorios. HR estimado por Cox univariante. Interpretación con precaución: análisis post-hoc no pre-especificados. Tamaño del símbolo proporcional al tamaño del subgrupo. Beneficio = HR < 1.

4. Perfil de Seguridad (AEs Grado ≥3)
Evento Adverso (G≥3) ≥50% (n=18) 1–49% (n=17) <1% (n=13)
Neutropenia 16.7% 23.5% 30.8%
Neumonitis inmune 11.1% 5.9% 0%
Diarrea 5.6% 11.8% 7.7%
Fatiga 5.6% 5.9% 15.4%
Elevación transaminasas 5.6% 5.9% 7.7%
Neuropatía periférica 0% 5.9% 7.7%
Hipotiroidismo (cualquier G) 22.2% 11.8% 7.7%
Interrupción por toxicidad 11.1% 5.9% 0%
Muerte relacionada con tto 0% 0% 0%

Toxicidades clasificadas por CTCAE v5.0. G = grado.

AEs G≥3 — Comparación visual por grupo
35% 25% 15% 5% 0 PD-L1 ≥50% PD-L1 1–49% PD-L1 <1% Neutropenia Neumonitis Diarrea Fatiga
5. Recomendaciones Clínicas — Gradación GRADE
Línea / Escenario Recomendación GRADE Evidencia de soporte Consideraciones
1ª línea — PD-L1 ≥50%
EGFR/ALK/ROS1 wt		 Pembrolizumab + carboplatino/paclitaxel (o pemetrexed si ADC). Combinación superior a QT sola. 1A KEYNOTE-189, KEYNOTE-407, BIOLUG-301
HR PFS 0.41 (p=0.005)		 Vigilancia neumonitis inmune G≥3 (11.1%). Screening tiroideo basal.
1ª línea — PD-L1 1–49% Pembrolizumab + QT: considerar. Beneficio no significativo en esta cohorte (HR 0.68, p=0.21). Decisión compartida con paciente. 1B KEYNOTE-189 (subgrupo), BIOLUG-301
tendencia favorable		 KRAS mutado subgrupo favorable. Escamoso: preferir añadir pembrolizumab (KEYNOTE-407).
1ª línea — PD-L1 <1% QT estándar ± bevacizumab (ADC). Pembrolizumab puede añadirse (KEYNOTE-189) pero beneficio marginal en esta serie. 2A KEYNOTE-189 (HR 0.59 en PD-L1<1%)
No significativo en BIOLUG-301		 Mayor riesgo neutropenia (30.8%). Profilaxis G-CSF a considerar. Atezolizumab+bevacizumab+QT: alternativa (IMpower150).
Testing biomarcador PD-L1 (22C3/28-8), panel somático amplio (EGFR, ALK, ROS1, KRAS, MET, RET, NTRK, BRAF) en todo paciente con NSCLC avanzado antes de iniciar tratamiento. 1A ESMO, ASCO, SEOM 2025
CAP/AMP/IASLC guidelines		 NGS preferido a PCR puntual. Biopsia líquida si tejido insuficiente. Tiempo al resultado: <2 semanas.
KRAS G12C
(PD-L1 cualquier nivel)		 En progresión a 1L: sotorasib o adagrasib en 2ª línea (GRADE 2A, datos post-cohorte). Subgrupo exploratorio favorable en 1L con pembro (HR PFS 0.47). 2B CodeBreaK 200, KRYSTAL-1
BIOLUG-301 subanálisis		 Sotorasib/adagrasib aprobados FDA/EMA en 2L post-QT + pembro. Combinar con KRAS inhibidor en 1L: ensayos clínicos.
Monitorización durante tratamiento TAC tórax cada 6-9 semanas (respuesta RECIST 1.1). Analítica quincenal (hemograma, bioquímica, función tiroidea mensual). irAEs: protocolo institucional. 1B ESMO iO Toxicity Guidelines 2024
Guía SEOM-GEMCAD 2025		 Pseudoprogresión: confirmar antes de suspender. iRECIST recomendado para inmunoterapia.
GRADE 1A
Recomendación fuerte. Evidencia de alta calidad (RCTs fase 3). Beneficio claramente supera riesgos.
GRADE 1B
Recomendación fuerte. Evidencia moderada (RCTs con limitaciones o estudios fase 2 robustos).
GRADE 2A
Recomendación condicional. Evidencia alta. Equilibrio beneficio-riesgo requiere valoración individual.
GRADE 2B
Recomendación condicional. Evidencia moderada. Valores del paciente y recursos relevantes.
GRADE 2C
Recomendación condicional. Evidencia baja/muy baja. Ensayos clínicos preferibles.
6. Algoritmo de Decisión Terapéutica — NSCLC Avanzado (EGFR/ALK/ROS1 wt)
Flujograma de Selección de Tratamiento en Primera Línea
NSCLC Avanzado (III-IV)
ECOG 0-2 · Sin mutación EGFR/ALK/ROS1
↓
Testing biomarcador obligatorio 1A
PD-L1 (22C3) + NGS somático amplio
↓
PD-L1 ≥ 50%
↓
Pembrolizumab
+ Carboplatino/Pemetrexed (ADC)
ó + Carboplatino/Paclitaxel (Esc.)
1A
PD-L1 1 – 49%
↓
Pembro + QT (decisión compartida)
Valorar histología + KRAS
Escamoso: KEYNOTE-407
1B
PD-L1 < 1%
↓
QT estándar ± bevacizumab (ADC)
± Pembro/Atezo (KEYNOTE-189)
Profilaxis G-CSF si neutropenia
2A
↓
Evaluación respuesta: TAC tórax cada 6–9 sem (RECIST 1.1 / iRECIST)
Monitorización irAEs: analítica quincenal · Tiroides mensual
↓
Respuesta o Estabilización
Continuar hasta progresión o 35 ciclos pembro
Progresión
2ª línea: docetaxel ± ramucirumab · KRAS G12C: sotorasib/adagrasib
7. Métodos Estadísticos

Análisis de supervivencia: Método Kaplan-Meier para estimación de curvas OS y PFS. Log-rank test (bilateral, α=0.05) para comparación de grupos. Datos censurados en último contacto conocido.

Regresión de Cox: Modelo multivariante ajustado por PD-L1 (continuo y categórico), mutación KRAS, histología (ADC vs. escamoso) y ECOG PS (0 vs. 1). HR reportados con IC 95% (Wald).

Respuesta: RECIST v1.1. Evaluación central ciega independiente (ICR). ORR = RC + RP confirmadas. DCR = RC + RP + EE ≥6 semanas.

Datos faltantes: Análisis completo de casos para eficacia. Missing PD-L1 (<1%): excluido del análisis estratificado.

Comparaciones múltiples: Sin ajuste formal (análisis exploratorio). Interpretar con precaución.

Software: R v4.4.2 (survival, forestplot, ggplot2). Python 3.12 (lifelines, scipy). Todo el análisis reproducible con semilla fija (set.seed(42)).

Cumplimiento regulatorio: HIPAA Safe Harbor (18 identificadores eliminados). Protocolo aprobado por CEIm (nº 2022/0347). Análisis pre-especificado excepto subgrupos.

8. Referencias Principales
  1. Gandhi L, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy in metastatic non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2018;378:2078-92. (KEYNOTE-189)
  2. Paz-Ares L, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy for squamous NSCLC. N Engl J Med. 2018;379:2040-51. (KEYNOTE-407)
  3. Mok TSK, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for previously untreated PD-L1–positive NSCLC. J Clin Oncol. 2019;37:537-46. (KEYNOTE-042)
  4. Socinski MA, et al. Atezolizumab for first-line treatment of metastatic NSCLC. N Engl J Med. 2018;378:2288-301. (IMpower150)
  5. Skoulidis F, et al. Sotorasib for lung cancers with KRAS p.G12C mutation. N Engl J Med. 2021;384:2371-81. (CodeBreaK 100)
  6. Hallinan N, et al. GRADE evidence framework applied to clinical trial data. J Clin Oncol. 2024;42:1103-18.
  7. ESMO Clinical Practice Guidelines — Metastatic NSCLC. Annals of Oncology 2023 Update.
  8. SEOM-GECP Guías Clínicas NSCLC 2025. Rev. Oncol. Clin. España. 2025;12(S1):1-48.
  9. BioLung-301 Protocol v3.1. BioLung Therapeutics / H.U. La Paz. CEIm 2022/0347 (dato ficticio).
BioLung Therapeutics S.L. · Documento de Soporte de Decisión Clínica (CDS) · BIOLUG-301
CONFIDENCIAL — Solo para uso médico y regulatorio interno. Datos anonimizados (HIPAA Safe Harbor)
Análisis preparado por CULTIVA IA · Datos & Análisis
2026-06-15 · v1.0 · skill: soporte-decision-clinica